Ertuğliflozin API

Renal SGLT2 Taşıyıcılarının Ultra-Yüksek Seçici İnhibisyonu

Hedef Seçiciliği: Ertugliflozin, SGLT1'e (esas olarak ince bağırsakta ve miyokardda ifade edilir) kıyasla SGLT2 için 2.000-kattan fazla seçicilik sergiler ve hedef dışı gastrointestinal olumsuz etkileri ortadan kaldırırken renal glukoz yeniden emiliminin kesin olarak engellenmesini sağlar.

Etki Mekanizması: Renal proksimal tübüllerin S1 segmentindeki SGLT2 taşıyıcısına rekabetçi bir şekilde bağlanarak filtrelenmiş glukozun %30-50'sini bloke eder ve buna eşlik eden sodyum yeniden emilimini bloke eder, plazma glukozunu düşürür ve natriüretik diürezi indükler.

Tübüloglomerüler Geri Bildirimin Restorasyonu ve İntraglomerüler Basıncın Azaltılması

Makula densaya artan sodyum iletimi, intraglomerüler hiperfiltrasyonu, hiperperfüzyonu ve fiziksel stres hasarını hafifletmek için afferent arteriolar daralmayı tetikleyerek tübüloglomerüler geri bildirimi aktive eder.

Metabolik Substrat Değişimi ve Mitokondriyal Koruma

Hızlı-benzer bir metabolik durumu indükleyerek lipolizi ve hepatik ketogenezi teşvik eder (örneğin, -hidroksibutirat). Kardiyomiyositler ve böbrek hücreleri keton cisimlerini verimli bir enerji yakıtı olarak kullanarak ATP üretimini artırır ve oksijen tüketimini azaltır.

Önemli bir araştırma sorusu, sistemik maruziyetin ve idrarla glukoz atılımının nasıl farklı yönlerde hareket edebileceğidir. ABD ürün etiketinde açıklanan böbrek-bozukluğu çalışmasında, böbrek fonksiyonu azaldıkça ertugliflozin plazma maruziyeti artarken, böbrek yetmezliğinin artmasıyla birlikte 24-saatlik idrarla glukoz atılımı da azaldı. Bu nedenle daha yüksek bir plazma ilaç konsantrasyonu, mutlaka daha güçlü bir glikoz atılım tepkisine işaret etmez.

Hayvan ve klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonu, kan şekeri veya filtrelenmiş glukoz yükü, plazma ilaç konsantrasyonu ve idrarla glukoz atılımı birlikte ölçülmelidir. Farmakodinamik aktivitenin yalnızca plazma konsantrasyonundan yorumlanması, hastalık modelinin neden olduğu farklılıkları gizleyebilir.

Ertugliflozin, öncelikle UGT1A9 ve UGT2B7'nin aracılık ettiği O-glukuronidasyon yoluyla temizlenir ve iki glukuronid metaboliti oluşturulur. CYP-aracılı oksidatif metabolizma daha küçük bir yoldur. Ertugliflozin aynı zamanda P-glikoprotein (P-gp) ve BCRP'nin bir substratıdır. Bu özellikler onu glukuronidasyon, metabolit tanımlama ve membran taşınması çalışmaları için faydalı kılar.

Etkileşim çalışmaları enzim inhibisyonu, enzim indüksiyonu ve taşıyıcı substrat durumunu ayırt etmelidir. Taşıyıcı substrat olmak tek başına o taşıyıcının her inhibitörüyle klinik olarak anlamlı bir etkileşim oluşturmaz.

VERTIS CV, tip 2 diyabetli kişilerde ertugliflozin'i değerlendirdi ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık tespit etti. Birincil bileşik kardiyovasküler sonucu, plaseboya karşı aşağılık olmama kriterini karşıladı; sonuç, majör kardiyovasküler olayların azaltılmasında üstünlüğün kanıtı olarak tanımlanmamalıdır. Analizler, kalp yetmezliği nedeniyle ilk hastaneye yatış riskinin daha düşük olduğunu bildirirken, böbrek araştırma sonuçları daha ileri araştırmalar için zemin sağladı. Her son noktanın durumu ve istatistiksel yorumu ayrı ayrı belirtilmelidir.

Güvenlik araştırmaları SGLT2 inhibisyonuyla ilgili riskleri ele almalıdır. Mevcut ABD etiketlemesi, ketoasidoz, hacim azalması, idrar yolu enfeksiyonları, genital mikotik enfeksiyonlar, perine nekrotizan fasiiti ve alt-uzuv amputasyonu konusunda uyarıda bulunmaktadır. Ertugliflozin insülin veya insülin salgılatıcı ilaçlarla birlikte kullanıldığında hipoglisemiye de dikkat edilmelidir. Ketoasidoz, normalde beklenen düzeyde hiperglisemi olmadan da ortaya çıkabilir, dolayısıyla kan şekeri ölçümü tek başına bunu dışlayamaz.

API ve hayvan çalışmaları, uygulanan dozu ölçülen sistemik maruz kalma, böbrek fonksiyonu, sıvı durumu ve keton- ile ilgili uç noktalarla ilişkilendirmelidir. Seçilen bir hücre modelinde güvenli görünen bir konsantrasyon, tekrarlanan-doz ​​toksikolojisinin veya insan riski değerlendirmesinin yerini alamaz.

Tip 2 Diyabet ve Glikoz-Lipit Metabolik Bozuklukları

Glukotoksisite altında pankreatik -hücre fonksiyonunun restorasyonunu, insülin duyarlılığındaki gelişmeleri ve hepatik glukoneojenezin düzenlenmesini değerlendirmek için yaygın olarak kullanılır.

Kardiyovasküler Koruma ve Miyokardın Yeniden Şekillenmesi

Miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarı, kalp hipertrofisi ve kalp yetmezliği modellerinde, miyokardiyal fibrozisin hafifletilmesi, endotel fonksiyonunun iyileştirilmesi ve vasküler düz kas hücresi çoğalmasının engellenmesindeki etkinliğini araştırmak için kullanılır.

Diyabetik Nefropati ve Renal Fibrozis (KBH)

İdrar albümin-/kreatinin oranının (UACR) azalmasını, renal tübüler epitelyal-mezenkimal geçişin (EMT) baskılanmasını ve TGF- 1/Smad sinyal yolunun aşağı regülasyonunu değerlendirmek için uygulanır.